Terho Lehtimäki

Lapsuuden epigeneettiset altisteet, niiden epigeneettisen muistin elinaikainen pysyvyys, periytyminen sukupolviketjussa ja vaikutus jälkeläisten terveyteen

Saimme syntyä itsenäiseen Suomeen, mutta siirtyvätkö sodan kokeneiden esi-isiemme epigeneettiset muistijäljet perintönä jälkeläisillemme? Kansamme koki sodan kauhut, miehistä parhaimmat puolustivat Suomea, kun sitä tarvittiin, isäni oli heistä yksi (Kuvassa 1. isäni sotilaspassi). Hän oli rintamalla koko Suomen talvi- ja jatkosodan ajan, noin 4 vuotta. Itse synnyin perheeseemme iltatähtenä, vasta sodan jälkeen vuonna 1964. Sain syntyä itsenäiseen Suomeen. Tutkin epigenetiikkaa ja olen pohtinut kysymystä voisiko isäni ja perheeni kokema sotastressi vaikuttaa minuun ja jälkeläisiini periytyvällä epigeneettisellä mekanismilla?

Epigeneettiset mekanismit säätelevät kaikkialla elollisessa luonnossa, geenien ilmenemistä, niiden päälle ja pois kytkentää ja sitä kautta solujen ja kudosten toimintaa. Epigeneettiset mekanismit ovat myös herkkiä ympäristölle eli erilaiset ympäristötekijät ja altisteet muokkaavat epigenomiamme. Epigenomimme saa geenit toimimaan eri tavalla eri olosuhteissa. Ne mahdollistavat ihmisen sopeutumisen muuttuviin oloihin ja säätelevät nopealla tahdilla sitä, miten elimistö reagoi ympäristötekijöihin.

Tunnettuja epigeneettisiä tekijöitä eli geeniohjaimia ovat DNA:n metylaatio, DNA:ta pakkaavien histoniproteiinien muokkaukset ja proteiinia koodaamattomat RNA:t. Tutkimustulostemme mukaan näihin epigeneettisiin geeniohjainprofiileihin vaikuttavia ympäristötekijöitä eli epigeneettisiä altisteita ovat esimerkiksi asuinpaikka (Itä- vs. Länsi-Suomi, maaseutu vs. kaupunki), ikä, ravinto, vitamiinit, painoindeksi, veren rasva-aineenvaihdunta, sokeritasapaino, metabolinen oireyhtymä, verenpaine, munuaisten toiminta, raskauden aikaiset komplikaatiot, tulehdus, tupakointi, psykologiset tekijät (myötätuntoisuus, aggressio, lapsuuden henkinen ympäristö), sosiaaliluokka (tulotaso, koulutus, ammattiasema) ja äidin raskauden aikainen ikä.

Epigeneettiset ohjausmekanismit voivat välittää ympäristöstä johtuvaa sairastumistaipumusta sukupolvien välisessä ketjussa, tätä kutsutaan epigeneettiseksi periytymiseksi (Kuva 2.). Epigeneettisessä periytymisessä on tarkalleen ottaen kyse yksittäisten geenien tai geeniryhmien hankittujen toimintatilojen periytymisestä. Esimerkiksi oman tutkimuksemme perusteella tiedämme tupakoinnin ja ravinnon muuttavan solutasolla kymmenien eri geenien toimintatiloja epigeneettisillä mekanismeilla ja olevan sitä kautta osana monien fysiologisten ja metabolisten prosessien säätelyssä. Hypoteesin mukaan, nämä ympäristötekijöiden erilaisuudesta johtuvat geenien toimintaerot periytyessään sukusolujen kautta voisivat kuitenkin selittää jälkeläisten erilaista alttiutta monimutkaisemmille hankinnaisille ominaisuuksille esim. ylipainolle.

Epigeneettinen periytyvyys on osoitettu useilla eläinkokeilla ja kasveilla, mutta ei toistaiseksi molekyylitasolla ihmisillä. Mikäli ihmisillä tapahtuu epigeneettistä periytymistä, olemme laajasti vastuussa elintavoistamme, esimerkiksi tupakoinnistamme, myös tuleville jälkeläisillemme. Toisaalta, koska epigeneettiset tekijät ovat muovautuvia, voidaan olettaa, että haittatapahtumien, stressin tai traumojen aiheuttamat epigeneettiset muutokset voitaisiin palauttaa positiivisilla vuorovaikutuksilla, terapioilla tai hoivaamalla.

Suomessa on käynnissä ainutlaatuinen ylisukupolvinen pitkittäistutkimus lapsuudesta aikuisuuteen. Lasten ja nuorten Sepelvaltimotaudin riskitekijät (LASERI) -monikeskustutkimus on ollut käynnissä vuodesta 1980. Viimeisimpään 40-vuotisseuranta näytekeräykseen osallistui 7345 ihmistä kolmessa sukupolvessa (https://youngfinnsstudy.utu.fi...). Tutkittavilta miehiltä kerättiin myös siemennestenäytteet (sukusolut) epigeneettisten tekijöiden periytyvyyden tutkimista varten. Tästä aineistosta on mitattu kattavasti lapsuudesta aikuisuuteen ja kolmen sukupolven yli erilaisia elintapatekijöitä, psykologisia tekijöitä ja kroonisten kansansairauksien riskitekijöitä. Tämän aineiston ja käytössämme olevien uusimpien teknologioiden (omiikat, tekoäly ja kuvantaminen) avulla tutkimme mm. lapsuuden stressin ja laajemmin psykososiaalisten tekijöiden vaikutuksia epigeeneihin ja niiden elinkaaren kehityskulkuihin. Tutkimme epigeneettisiä ja geneettisiä pitkäaikaisvaikutuksia lapsuudesta aikuisuuteen sekä jälkeläisiin sukupolviketjussa ja heidän henkiseen (depressio, ahdistuneisuus, kognitiiviset häiriöt) että fyysiseen terveyteensä (lihavuus, tyypin 2 diabetes ja sydän ja verisuonitaudit).

Tässä Gyllenbergin säätiön rahoittamassa hankkeessa olemme dosentti Emma Raitoharjun ja hänen tutkimusryhmänsä kanssa käynnistämässä uutta tutkimuslinjaa sotakokemuksien ylisukupolvisista epigeneettisistä vaikutuksista. Tätä tutkimusta tehdään yhdessä Tampereen yliopiston kokemuksen historian huippuyksikössä työskentelevän dosentin Ville Kivimäen kanssa. Holokaustista tai sodasta selviytyneitä koskeneet tutkimukset viittaavat siihen, että myös edellisten sukupolvien psykologinen stressi tai koettu trauma voi vaikuttaa seuraaviin sukupolviin. Suomea talvi- ja jatkosodassa puolustaneiden rintamasotilaiden ja heidän perheidensä kokemia sotastressivaikutuksia molekulaarisella tasolla ei ole aiemmin tutkittu. Tässä uudessa tutkimuksessa selvitämme LASERI-aineiston isovanhempien kokeman sotastressin vaikutusta ylisukupolvisesti heidän jälkeläistensä epigeneettisiin tekijöihin, biologiseen ikääntymiseen (epigeneettiset kellot), elimistön toimintaan sekä sairauteen ja terveyteen. Missään muualla maailmassa ei ole käytössä samanlaista tutkimusaineistoa ja biopankkia kuin LASERI-tutkimusryhmällämme nyt on. Molekylaarisen tutkimuksen, laskentamenetelmien ja tekoälyn valtavat edistysaskeleet avaavat meille täysin uusia tapoja ja ikkunan tutkia epigeneettisen kielen vaikutuksia ihmisen ja luonnon välisessä kommunikaatiossa sekä sukupolviketjussa.

Kuva 2. Ympäristö vaikuttaa terveyteemme myös epigeneettisten profiilien kautta. Tutkimme myös sitä, voivatko ympäristön vasteena muuntuneet epigeneettiset geeniohjainprofiilit periytyä, eli vaikuttaako kokemamme psykologinen, fyysinen ja metabolinen stressi myös jälkipoviemme terveyteen.

Lue lisää tutkimuksestamme: https://www.tuni.fi/en/terho-l...

Seuraa meitä X:ssä: @TerhoLehtimaki ja LinkedIn:sä Terho Lehtimäki

Terho Lehtimäki

Kliinisen kemian professori

Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta

Tampereen yliopisto

Lähteitä:

Gene Set Based Integrated Methylome and Transcriptome Analysis Reveals Potential Molecular Mechanisms Linking Cigarette Smoking and Related Diseases. Mishra PP, Mishra BH, Raitoharju E, Mononen N, Viikari J, Juonala M, Hutri-Kähönen N, Kähönen M, Raitakari OT, Lehtimäki T. OMICS. 2023 May;27(5):193-204.

Polygenic risk for schizophrenia, social dispositions, and pace of epigenetic aging: Results from the Young Finns Study. Saarinen A, Marttila S, Mishra PP, Lyytikäinen LP, Raitoharju E, Mononen N, Sormunen E, Kähönen M, Raitakari O, Hietala J, Keltikangas-Järvinen L, Lehtimäki T. Aging Cell. 2023 Nov 29:e14052.

Methylation status of nc886 epiallele reflects periconceptional conditions and is associated with glucose metabolism through nc886 RNAs. Marttila S, Viiri LE, Mishra PP, Kühnel B, Matias-Garcia PR, Lyytikäinen LP, Ceder T, Mononen N, Rathmann W, Winkelmann J, Peters A, Kähönen M, Hutri-Kähönen N, Juonala M, Aalto-Setälä K, Raitakari O, Lehtimäki T, Waldenberger M, Raitoharju E. Clin Epigenetics. 2021 Jul 22;13(1):143.

Reproductive history and blood cell DNA methylation later in life: the Young Finns Study. Harville EW, Mishra PP, Kähönen M, Raitoharju E, Marttila S, Raitakari O, Lehtimäki T. Clin Epigenetics. 2021 Dec 20;13(1):227.