Terho Lehtimäki

Epigenetiska exponeringar i barndomen, varaktigheten av det epigenetiska minnet, ärftlighet i släktled och inverkan på avkomlingars hälsa

Vi föddes i ett självständigt Finland, men kommer våra förfäders epigenetiska minnesspår av upplevelserna från kriget att föras vidare till våra avkomlingar? Vår nation upplevde krigets fasor, våra bästa män försvarade Finland då det behövdes och min far var en av dem (Bild 1. Min fars militärpass). Han var vid fronten under hela det finska vinter- och fortsättningskriget, under cirka 4 år. Själv föddes jag i vår familj först år 1964, som sladdbarn efter kriget. Jag fick födas i ett självständigt Finland. Jag studerar epigenetik och har funderat på frågan, kan den stress som min far och min familj upplevde under kriget påverka mig och mina avkomlingar genom en nedärvd epigenetisk mekanism?

De epigenetiska mekanismerna verkar överallt inom den levande naturen. De bestämmer när generna är på- och avstängda och reglerar därmed också funktionen av celler och vävnader. De epigenetiska mekanismerna är känsliga för miljön, vilket innebär att olika miljöfaktorer och exponeringar formar vårt epigenom. Genom vårt epigenom kan våra gener reagera när vi utsätts för nya förhållanden. De gör det möjligt för människan att anpassa sig till förändringar och i snabb takt reglera hur kroppen reagerar på faktorer i miljön.

Kända epigenetiska mekanismer som styr genuttryck är DNA-metylering samt modifiering av histonproteiner som packar DNA och icke-kodande RNA. Till de miljöfaktorer som påverkar profilerna för kontroll av epigenetisk genuttryck, det vill säga epigenetisk exponering, hör enligt våra forskningsresultat till exempel bostadsort (östra vs. västra Finland, landsbygd vs. stad), ålder, näring, vitaminer, BMI, blodfetts-metabolism, sockerbalans, metabolt syndrom, blodtryck, njurfunktion, komplikationer under graviditeten, inflammation, rökning, psykologiska faktorer (medkänsla, aggression, barndomens mentala miljö), social klass (inkomstnivå, utbildning, yrkesstatus) och moderns ålder vid graviditeten.

Epigenetiska kontrollmekanismer kan överföra tendensen för sjukdom orsakad av miljön över generationer och detta kallas epigenetisk nedärvning (Figur 2.). Vid epigenetisk nedärvning är det strängt taget frågan om en nedärvning av funktionella tillstånd av enskilda gener eller grupper av gener. Baserat på vår egen forskning vet vi till exempel att rökning och kost förändrar funktionstillstånden för tiotals olika gener på en cellnivå genom epigenetiska mekanismer och att de därmed utgör en del av regleringen av många fysiologiska och metaboliska processer. Enligt hypotesen kan skillnader i genernas funktion som beror på skillnader i miljöfaktorer genom nedärvning via könsceller förklara avkommans olika mottaglighet för mer komplexa förvärvade egenskaper, t.ex. övervikt.

Epigenetisk ärftlighet har påvisats i flera djurförsök och hos växter, men än så länge inte på molekylär nivå hos människor. Om epigenetisk nedärvning förekommer hos människor är vi till stor del ansvariga för vår livsstil, för till exempel rökning kan avspegla sig hos våra avkomlingar. Å andra sidan kan det antas att epigenetiska förändringar som orsakas av negativa händelser, stress eller trauma, kan återställas genom positiv interaktion, terapi eller omvårdnad, eftersom de epigenetiska faktorerna är formbara.

I Finland pågår en unik longitudinell studie som omfattar flera generationer från barndom till vuxen ålder. En undersökning om riskfaktorer för kranskärlssjukdom hos barn och ungdomar (LASERI) har pågått sedan 1980. I den senaste provinsamlingen vid denna 40-åriga uppföljningen deltog 7 345 personer i tre generationer ( https://youngfinnsstudy.utu.fi... ). Prover av sädesvätska (könsceller) samlades också in av de män som undersöktes för att studera ärftligheten av epigenetiska faktorer. Ur detta material har man omfattande undersökt olika livsstilsfaktorer, psykologiska faktorer och riskfaktorer för kroniska folksjukdomar från barndom till vuxen ålder, över tre generationer. Utgående från detta material och den senaste tekniken som står till vårt förfogande (omik, artificiell intelligens och avbildning) studerar vi bl.a. effekterna av stress under barndomen och psykosociala faktorers inverkan på epigener och deras utveckling under livscykeln. Vi undersöker epigenetiska och genetiska långtidseffekter från barndom till vuxen ålder och på avkommor i generationskedjan och deras psykiska (depression, ångest, kognitiva störningar) och fysiska hälsa (fetma, typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomar).

I detta projekt, som finansierats av Gyllenbergs stiftelse, startar vi en ny forskningslinje tillsammans med docent Emma Raitoharju och hennes forskargrupp om hur krigsupplevelserna inverkar på epigenetiken från en generation till en annan. Denna forskning utförs tillsammans med docent Ville Kivimäki vid spetsforskningsenheten för erfarenhetshistoria vid Tammerfors universitet. Forskning om överlevande från förintelsen eller kriget tyder på att den psykiska stress eller trauma som tidigare generationer upplevt även kan påverka följande generationer. Effekterna av krigsstress som frontsoldater och deras familjer upplevde som försvarade Finland under vinter- och fortsättningskriget har inte studerats tidigare på en molekylär nivå. I vårt nya forskningsprojekt undersöker vi hur upplevd krigsstress, bland de farföräldrar som finns i databasen LASERI, har inverkat på deras avkommas epigenetiska faktorer, biologiskt åldrande (epigenetiska klockor), kroppsfunktion, sjukdom och hälsa. Ingen annanstans i världen finns samma typ av forskningsmaterial och biobank som vår LASERI-forskningsgrupp nu har tillgång till. De enorma framstegen inom molekylär forskning, beräkningsmetoder och artificiell intelligens öppnar helt nya vägar och ett fönster för oss att studera effekterna av epigenetiskt språk vid kommunikationen mellan människan och naturen och i generationskedjan.

Epigenetisk nedärvning över en generation

Inverkan av direkt exponering på epigenom och hälsa

Figur 2. Miljön påverkar vår hälsa, också via epigenetiska profiler. Vi undersöker också om miljöns inverkan på epigenetisk genuttryck kan nedärvas, det vill säga om den psykologiska, fysiska och metaboliska stress som upplevts också kan påverka avkommans hälsa.

Läs mer om vår forskning: https://www.tuni.fi/sv/terho-l...

Följ oss på X: @TerhoLehtimaki och Terho Lehtimäki på LinkedIn

Terho Lehtimäki

Professor i Klinisk kemi,

Fakulteten för medicin och hälsoteknologi

Tammerfors universitet

Källor:

Gene Set Based Integrated Methylome and Transcriptome Analysis Reveals Potential Molecular Mechanisms Linking Cigarette Smoking and Related Diseases. Mishra PP, Mishra BH, Raitoharju E, Mononen N, Viikari J, Juonala M, Hutri-Kähönen N, Kähönen M, Raitakari OT, Lehtimäki T. OMICS. 2023 May;27(5):193-204.

Polygenic risk for schizophrenia, social dispositions, and pace of epigenetic aging: Results from the Young Finns Study. Saarinen A, Marttila S, Mishra PP, Lyytikäinen LP, Raitoharju E, Mononen N, Sormunen E, Kähönen M, Raitakari O, Hietala J, Keltikangas-Järvinen L, Lehtimäki T. Aging Cell. 2023 Nov 29:e14052.

Methylation status of nc886 epiallele reflects periconceptional conditions and is associated with glucose metabolism through nc886 RNAs. Marttila S, Viiri LE, Mishra PP, Kühnel B, Matias-Garcia PR, Lyytikäinen LP, Ceder T, Mononen N, Rathmann W, Winkelmann J, Peters A, Kähönen M, Hutri-Kähönen N, Juonala M, Aalto-Setälä K, Raitakari O, Lehtimäki T, Waldenberger M, Raitoharju E. Clin Epigenetics. 2021 Jul 22;13(1):143.

Reproductive history and blood cell DNA methylation later in life: the Young Finns Study. Harville EW, Mishra PP, Kähönen M, Raitoharju E, Marttila S, Raitakari O, Lehtimäki T. Clin Epigenetics. 2021 Dec 20;13(1):227.